#GeleceğinTrendleri: Tıp – Gen makasıyla yüksek kolesterol değerlerine karşı mücadele

Yüksek düzeyde zararlı kan lipidleri, özellikle zengin sanayi ülkelerinde nispeten yaygın olan bir uygarlık hastalığıdır. Araştırmacılar şimdi,  zararlı kan yağ seviyelerini düşürmeyi amaçlayan umut verici bir yaklaşım buldular; yeni bir gen tedavi şekli. Ekip, maymunlar ve farelerle yaptığı deneylerde yöntemiyle şimdiden başarıya ulaştı.

Yüksek kolesterol değerlerine karşı gen tedavisi

CRISPR / Cas9 gen makası çok umut verici bir prosedür olsa da, şimdiye kadar uygulanabildiği sadece birkaç gen tedavisi mevcuttur. Bunun temel nedeni, CRISP / Cas9’un DNA’nın her iki zincirini kesmesi ile başarısız bir onarım durumunda ciddi DNA hasarı riskleri ortaya çıkarma ihtimalidir. Ancak bu arada, araştırmacılar, sadece bir DNA bazının tamamlayıcı karşılığı ile değiştirildiği, böylece diğer DNA zincirinin bozulmadan kaldığı, “baz-düzenlemesi” (“Base-Editing”) adı verilen bir yöntem geliştirdiler.

Zürih Üniversitesi’nden Tanja Rothgangl liderliğindeki bir ekip, fareler ve makaklarla yapılan bir deneyde baz düzenlemesini araştırdı. Primatlar üzerinde bu yöntemle yapılan ilk testlerden biriydi. Ekip, düzeltilmesi gereken bir özellik olarak PCSK9 genindeki bir mutasyonu seçti. Bu mutasyon genellikle insanlarda kalıtsal olan, zararlı LDL kolesterol fazlalığına yol açar. Mutasyonu taşıyanlar genellikle genç yaşta patolojik yüksek LDL değerlerinden muzdariptir ve bu nedenle kardiyovasküler hastalık geçirme riski yüksektir. Araştırmacılar, “Bu genin işlevini bozduğumuzda, kandaki LDL seviyeleri düşüyor ve böylece ailevi hiperkolesterolemiye karşı umut verici bir tedavi olanağı sunuyor” diyor.

Korona aşı teknolojisi

Yaklaşımları için araştırmacılar, koronavirüse karşı mRNA aşılarında da kullanılan bir teknolojiden esinlendiler. mRNA aşılarında, bir lipit kabuğu içine yerleştirilmiş, virüsün spike protein (diken tarzı bir uzantı proteini) talimatlarını kodlayan, haberci RNA kullanılıyor. Araştırmacılar, yöntemleri için bu montaj talimatlarını, baz-düzenleme molekülü ve yedek DNA bazı ile değiştirdiler. Bir kılavuz dizimi, gen makasının istenen konuma kenetlenmesini sağlar.

Bu mRNA solüsyonu daha sonra hem farelere hem de patolojik derecede yüksek kan lipid seviyeli uzun kuyruklu makaklara enjekte edildi. Lipid kabuğu nedeniyle, gen makası hızla karaciğere ulaştı. Yaklaşık bir hafta sonra ekip, karaciğer hücrelerindeki baz değişiminin başarılı olup olmadığını ve karaciğerde ne kadar iyi çalıştığını görmek için hayvanları kontrol etti.

“Fare ve makaklarda yaptığımız genetik değişiklik PCSK9’u başarıyla bloke etti. Farelerde, PCSK9 genlerinin üçte ikisine kadarı, insan olmayan primatlarda üçte bir civarında değiştirilebilir. Her iki durumda da, bu, LDL kolesterol seviyesinde önemli bir düşüşe yol açtı” dedi, yöntemin geliştirilmesinde yer alan Gerald Schwank.

Farelerin durumunda, LDL değerleri tedaviden sonra litre başına ortalama 1,5 dan 0,46 milimol’a düştü. Makaklarda daha az baz değiştirildi, ancak LDL değerleri buna rağmen en fazla yüzde 19 düştü.

Beklenen olumsuz etkiler yok

Tüm gen düzenleme yöntemleri gibi, baz düzenleme de teorik olarak genomda istenmeyen değişiklikler riskini barındırır.  Hayvanlarda, ne farelerde ne de makaklarda bu türden kayda değer bir etki bulunmadı. Araştırmacılar, “Kaslar, beyin, testisler, pankreas, akciğerler, kalp ve böbreklerdeki düzenleme oranlarının yüzde birden az olduğunu tespit ettik” dedi.

Araştırmacılara göre, tedavilerinin hedef dışı mutasyonlar yoluyla olumsuz sağlık sonuçlarına yol açması olası değildir. Ekip, “Bir insanın yaşamı boyunca, her karaciğer hücresi tek başına 1000’den fazla spontan nokta mutasyonu biriktirir” diye açıklıyor. Bu mutasyonların çoğunun hiçbir etkisi yoktur.

Baz düzenlemesi bir tedavi imkânı

Araştırmacılara göre, çalışma sonuçları baz düzenlemesinin prensipte gen tedavisi için uygun olduğunu göstermektedir. “Çalışmamız, çok etkili ve özenli bir şekilde modifiye edilmiş bazları insan olmayan primatların karaciğerine dâhil etmenin mümkün olduğunu gösteriyor. Bununla, yüksek kolesterol seviyelerinin kalıtsal bir formu olan ailesel hiperkolesterolemili hastalar için yeni bir tedavi perspektifi açılıyor”, diyor Schwank.

Gelecekte, böyle bir yaklaşım, fenilketonüri veya tirozinemi gibi yaygın metabolik hastalıkları tedavi etmek için de kullanılabilir. Araştırmanın mevcut durumu nedeniyle ekip, baz düzenlemesini şu an öncelikle karaciğerin kalıtsal hastalıkları için kullanılmasının mantıklı olduğunu düşünüyor. Zira yöntem önce daha fazla araştırmalarda incelenmesi gerekmektedir.

 

Nizamettin Karadaş

Bu yazı Tweet zinciri olarak da yayınlanmıştır:

#GeleceğinTrendleri
Tıp: Gen makasıyla yüksek kolesterol değerlerine karşı mücadele

Yüksek düzeyde zararlı kan lipidleri, özellikle zengin sanayi ülkelerinde nispeten yaygın olan bir uygarlık hastalığıdır. pic.twitter.com/CGzna2qSrE

— @KpaxN (@kpaxn) July 3, 2021

Kaynaklar:

Zürih Üniversitesi 19.05.2021, https://www.media.uzh.ch/de/medienmitteilungen/2021/Genom-Editierung.html

https://www.trendsderzukunft.de/1185923-2/